弗朗西斯博士每小时布德罗

主席，妇产科部

圣伊丽莎白的医疗中心，马萨诸塞州波士顿（美国）

在妇女的健康与教育中心号巡逻艇（WHEC合作）

在产前诊断的疾病提供内容广泛，一直是在生殖遗传领域的重大进展。超声波发挥了在向产前诊断的各种方法发展的中心作用。此外，集成的遗传学基础与高等教育超声产前诊断程序已被证明能增加诊断的准确率比单独超声波。

本文件的目的是集中在流行病学和遗传缺陷包括对使用中的各种产前诊断程序说明。

流行病学

所有怀孕携带出生缺陷的基准风险。大多数遗传学家引用的数字为3％至4％，主要先天畸形。重要的是要记住这基线咨询夫妇时就其具体缺陷的风险。对出生缺陷的病因可分为4类：

1. 染色体
2. 单基因疾病或孟德尔
3. 多因素疾病
4. 致畸或环境影响

畸形是在机关或从发展的一个内在的过程中产生的不正常体区域的结构缺陷。这种畸形可能是单个或多个，它们包括，例如，出生缺陷由单一基因缺陷引起的。 变形的形式，形状，或由机械力引起的定位异常。常常发生这样的变形作为产前胎儿宫内成型或约束的结果。导致变形的因素可能是外在或内在。 中断是从形态学缺陷先前造成正常组织的崩溃。中断可能是由外在的力量，内部的干扰与发展过程或血管的侮辱。在中断的例子包括截肢，由于羊膜带，和腹裂和porencephaly，都认为是由于子宫内血管的侮辱。 序列是由一个主异常或机械因素造成的多种畸形格局，这可能是畸形，变形或中断。一个例子是波特序列，其中任何原因oligohydroamnios导致胎儿压缩类似的功能：特点的面部特征，手和脚异常定位，肺发育不良。 综合症是一种已知的多种异常模式有一个共同的，具体的病因。唐氏综合症的一个例子，它是由21号染色体的一个额外的副本。 协会的存在所造成的，是用来确定两个或更多的功能较为普遍高于预期，但仅仅是偶然的，任何病因已被证明的发生。一个常见的例子是乏特（脊椎，肛门，气管，食道，肾异常）的关系。这一术语并不意味着特定的诊断，而是会提示当其中一个协会组成部分是确定的具体的其他缺陷搜索。

一 ， 染色体异常：

染色体异常发生率约为0.5％的新生儿，这是众所周知，许多染色体异常与促进产妇年龄^（1）增加的危险。对染色体21唐氏综合征产前起源的研究表明，95三体综合征21例％是由于母亲不分离，只有约5％的情况下包含一个额外的父亲21。尽管产妇年龄是强烈的唐氏综合症的风险相关，与唐氏综合症大多数孩子出生的妇女年龄小于35岁。许多其他染色体异常的情况，也与提高产妇包括13至18岁，47，三十47，XXY，和47，XYY。染色体结构异常，如易位和缺失，以及特纳综合征（45，X因子）似乎并没有被年龄有关。

染色体异常是导致怀孕的已知损失的原因，至少95％，染色体异常的概念术语前丢失。据估计，10％的最低15％的概念是染色体异常。流产研究表明，大约50％的染色体异常的三体，20％是monosomies，15％的三倍体，其余是四倍体和结构异常。一些染色体异常，如16三体，是共同的概念，但从未见过活产子女。

染色体异常的活产^（2）：

类型的异常	发病率
数值像差：性染色体 47，XYY 47，XXY 45，X 47，三十	一千○八十〇分之一男性生育 一千○八十〇分之一男性生育 九千六百分之一女婴 960分之1女婴
常染色体三体 13 18 21	1 / 19，000 八千一百四分之一 1 / 800
结构平衡异常： 罗伯逊吨（宿舍，宿舍） 吨（宿舍; Gq蛋白） 相互易位和反演	1 / 1500 1 / 5000 七千分之一
非平衡结构异常： 罗伯逊 相互易位和反演 倒置 缺失 标记	1 / 14，000 1 / 8000 1 / 10，000 1 / 5000 1 / 8000

二。 单基因疾病：

单个基因，或孟德尔遗传，疾病发生率约为1％的新生儿。孟德尔疾病的大量已被描述，虽然在一般的任何具体障碍的发生率是罕见的。例如，囊肿性纤维化有20大约1载频，在大约1疾病的频率造成1600。在确认单基因性状，一半以上是常染色体显性，大约有三分之一是常染色体隐性，其余的是X连锁。

常染色体隐性疾病 ：人中发生最普遍的健康父母都佩带相同的隐性基因。对这些父母子女的风险每次妊娠25％，而这些疾病最常见的发生在没有家族病史。常染色体隐性疾病往往受到严重的，而且许多代谢紊乱。运营商将有平均50％的酶活性。所增加的风险父母兄弟谁首先有严重畸形的儿童，约6％或两次背景的风险。

常染色体，显性疾病 ：受影响的人是不正常的基因，他们转交的50后代，男性或女性％，杂合子。受到影响的人不传输的障碍。对这些疾病的发病年龄多是可变的，人们有缺陷的基因，因此，谁注定要发病，可能是无症状一直延续到成年。处境危险的人可能收到的年龄在自己的子女，他们开发的症状。许多常染色体显性遗传疾病的严重程度差异很大，即使在一个家庭。在任何受影响的后代可能的严重程度难以预料，而轻度影响的父母可能有严重影响的儿童。为常染色体显性遗传疾病的新突变似乎更增加父亲的年龄普遍。由于常染色体显性条件下，可以大量产生这种突变，没有具体的产前检查是可用。在神经纤维瘤约50％的病例是由于新的突变。在软骨发育不全，纯合的形式是致命的，可以预计在25％的病例发生在两个受影响的家长。这些后代，50％是杂合子和影响，而25％是正常的。

X连锁疾病 ：最X -连锁隐性疾病的，以半合（已只是一个X染色体的副本）男性的影响和杂合子女性运营商的影响。一位女承运人将突变基因传递到她的后代，50％，因此，她的儿子一半将受影响，她的女儿将是运营商的一半。受影响的男性会通过X染色体的突变对他的女儿所有（谁，因此责成运营商）和他的儿子没有（谁继承他的Y染色体只）。杜氏肌营养不良可能是严重的或致命的早期生活，使受影响的儿子不转载。 X -连锁疾病也可以主导，尽管这种继承类型这种情况很少见。

三。 多因子遗传：

隔离出生缺陷，如马蹄内翻足，唇裂，神经管畸形（NTDs）是最常见的基因异常，并通过遗传和环境因素共同继承。多因子性状的例子有：hydrocephly，神经管畸形，唇裂或腭裂婴儿，腭裂，心脏异常，膈疝，脐膨出，肾不发育，苗勒管融合缺陷，肢体缺陷的减少，幽门狭窄和马蹄内翻足。

对于受影响家庭成员的亲属复发风险通常高于人口的风险，与在一级亲属的2％，复发率为5％，大部分多因素疾病。这种风险增加，如果以上家庭成员受到影响。也有一些与父母的血缘多因素疾病的风险增加。多因子性状一般分为以下三个类别之一：连续可变阈值或复杂的疾病。连续特征往往不那么极端的影响的个人后代由于回归的统计原则，平均。这些通常是衡量或量化如高度或头部大小性状，被认为是造成与环境因素结合许多基因的个别小的影响。阈性状不会出现，直到责任超出一定的阈值。唇腭裂及幽门狭窄是阈性状的例子。一定的阈值特性有一个性别偏好，这表明男性和女性有不同的责任的门槛。对于阈值的特征也较高复发的危险，如果是严重的缺陷，这再次显示了更多的不正常基因或影响的存在。例如，后与双边唇腭裂孩子出生复发的危险是8％，而只有4％的情况下单侧唇裂腭裂。成人生活的复杂疾病的特征，其中许多基因决定一个人的易受环境因素，由两个最不利的组合而造成的疾病。这个类别包括如心脏病和高血压^（3）常见的疾病，。

四。 Teratogens或环境风险：

Teratogens或环境暴露被认为是造成不到1％的婴儿先天性畸形。这一地区是重要的，因为这些都是潜在的风险预防。这种teratogens包括诸如电离辐射，以及为某些产妇代谢紊乱的产品，如糖尿病和苯丙酮尿症的药物，接触到代理人。

详情请查看一章： 药品在怀孕和哺乳

标志的产前诊断：

至关重要的是，在风险是所有夫妇生育的选择情况。在尝试任何遗传性疾病产前诊断，有必要建立或确认直接针对消除了因误诊表型，代谢，或遗传异质性的可能性。在没有酶或分子诊断的情况下，精确的缺陷，必须体现在先证者或受影响的亲属。如果先证者是死者父母双方的杂合性（或母亲的X染色体连锁疾病）必须记录。在畸形综合征的情况下，这种疾病的各种表现必须了解，并期待在评价时间。

产前诊断研究的最常见的标志是：高龄产妇，不正常的生化检查，染色体异常与以前的儿童;平衡易位携带者的染色体异常疾病，与遗传性代谢紊乱前儿童;杂夫妻检测筛选程序前瞻性;前孩子的疾病超声探测。

多因子疾病：神经管缺陷前儿童;升高孕妇血清α-胎蛋白（AFP）及发育缺陷或畸形综合征的超声检测上的孩子。

环境的缺陷：孕妇接触致畸药物或病原体。

利用在交货或以上时，作为一个入侵检测显示的时间交货时间的35岁以上高龄产妇（羊膜穿刺或绒毛取样），大约20％的病例唐氏综合征将被检测到。 80例唐氏综合征％将发生在非治疗组。为了提高唐氏综合症，中期妊娠孕妇血清生化筛查检出率已经开发出来，检测在一般人群中^（4）约60％的病例唐氏综合征。

生化筛查出生缺陷：

在遗传学的一些最伟大的进步，在过去20年发生在生化检查区在胎儿出生缺陷。生化标志物的数目现在已经研究了在产前筛查使用。这些是：

α-胎儿一蛋白（法新社）：

法新社是一种肿瘤基因-胎儿蛋白的胎肝和卵黄囊产生，是在胎儿早期生活的主要血清蛋白。通过它最初进入全面成熟胎儿皮肤扩散的羊水和胎儿排尿后通过。非孕妇血清AFP水平是几乎检测不到（1 ü /升），而正常的平均水平在16至18周妊娠18至40 ü范围/湖孕妇血清AFP继续增加，直到28至32周妊娠。在与如无脑儿或脊柱缺陷裂胎儿，法新社进入数量的增加羊水，导致孕妇血清中的较高水平以及。甲胎蛋白水平的升高，羊水及母血只有当这种病变是”开放式”，即当神经组织暴露或只薄膜覆盖。几乎100％的无脑畸形病变开放，大约20％的脊柱裂，裂案件被关闭，因为大约82 ^{encephaloceles（5）％。}的敏感性和特异性检测甲胎蛋白的讨论一般只限于开放病变，因为它假定封闭病变不会被检测到。

在提供法新社筛查实验室，结果表示为中位数（矩倍数），它允许测量表达一个共同的方法。对孕妇血清AFP（MSAFP）的分配是对数高斯，以中间值为1.0为正常怀孕，与开放枣裂怀孕3.8，并与无脑畸形影响怀孕6.5。最常用的两个MSAFP截止时间为2.0和2.5妈妈。在2.0矩量法的假，从4％至6％不等的阳性率，检出率为开放枣裂从85％至90％不等。在2.5倍数更高截止的假阳性率下降到2％至3％，检出率也下降到75％至80％。预妇女，妊娠期糖尿病的MSAFP值平均20％的第二季度的下降。当MSAFP级以上的截止（无论是2.0或2.5矩）约会的准确性进行评估。如果约会是根据最后一次月经期是原来用于计算和超声应准确约会执行。羊膜穿刺术，可以表明，以确定法新社升高的原因。

高架MSAFP的原因：多胎妊娠，胎儿死亡;胎儿产妇出血，胎盘异常，子宫畸形，产妇的卵巢组织或肝肿瘤。胎儿结构缺陷：神经管缺陷-脊柱，脊柱裂，无脑儿，encephaloceles;开放腹壁缺损-脐膨出，腹裂，先天性肾病，三倍体，双侧肾不发育;先天性皮肤病-大疱性表皮松解，表皮发育不全，常染色体隐性遗传多囊肾肾脏病;骶尾部畸胎瘤，肺囊性腺瘤样畸形。

三重标记筛选：

其他一些生化指标的数量现在已经研究了在非整倍体筛选使用。双方未结合雌三醇（uE3）和人绒毛膜促性腺激素（hCG）添加唐氏综合征的特异性和敏感性，以第二季度的生化检查。与AFP，uE3三标记筛选，和hCG现在在怀孕期间定期提供。大多数中心使用，与上述的羊膜穿刺术是截止中期妊娠提供了唐氏综合征1 / 270的风险，这个风险是相当于该35岁的女子。正如法新社检查，产妇体重，种族，糖尿病，以及目前都在考虑的风险计算胎儿数目。

胎儿组织取样和DNA方法：

一些遗传性疾病的表达只在一个特定的组织，因此该组织的抽样是必要的，如果产前诊断作出。胎肝，胎儿皮肤和胎儿的肌肉得到了超声引导下穿刺活检^（6）。正如进展的具体分子缺陷澄清在越来越多的遗传疾病，产前诊断将有可能通过DNA分析。由于DNA是存在于每一个有核细胞，如羊膜穿刺术或绒毛取样微创技术可代替，如胎儿血液取样，或为许多疾病的产前诊断胎儿肝脏穿刺活检更侵入性程序。

超声评价染色体异常

在过去十年半的时间，遗传超声领域已经出现。 15年前，羊膜穿刺术是保留给妇女高龄产妇，在可能带来的不到四分之一的非整倍体胎儿鉴定。现在，病人决定是否在早产，宫内的风险是会根据产妇的年龄相结合，多种生化指标，以及完整的胎儿超声评价。也许使用此相结合的方法，我们会进步的从20％的唐氏综合征胎儿（即用的”35岁的产妇年龄相关的潜在可能性）将与90％胎儿染色体异常检出率的可能，同时建议只有5％的羊膜穿刺术至10％的孕妇。

超声引导下产科诊断程序

唐氏综合征是最常见的生活新生儿染色体异常，也证明了所有的常染色体三体综合征超声最难以捉摸的综合症。这似乎符合逻辑，但是，对胎儿本身对与唐氏综合征婴儿的识别功能，超声检查会更加敏感，对胎儿的影响具体的检测比母亲的年龄和血清检查。

超声筛查唐氏综合症

非整倍体超声标记：

孕中期B超检查往往进行例行检测胎儿解剖异常;重大异常或两个或更多小规模的结构性畸形增加了非整倍体及认股权证的可能性遗传咨询和羊膜穿刺术^（7）审议结果。甲胎儿结构异常及非病理（或”软”）标记的孕中期超声检查检测也与唐氏综合症。研究表明，孕中期B超检查可确定在4到15％，阳性检查率50至75患有唐氏综合征胎儿％。然而，测试性能取决于其研究人口选择标记，孕龄，以及ultrasonographer专门知识。一种常见的方法是使用超声标记的可能性比（除以假阳性率的敏感性），以便计算出一个女人的有一个患有唐氏综合征胎儿的风险;对产妇年龄或血清筛查的基础上的风险是乘以似然比^（8）。在一项前瞻性，人口为基础的队列研究，涉及与血清检查结果，表明了唐氏综合症的风险增加妇女，结构异常增厚，颈部或存在由成倍增长了9倍的唐氏综合症的风险，缺乏异常减少三分之一的风险。当软指标均符合结构异常一起侦破的唐氏综合症的风险进一步增加，而单单是软指标调查（不包括厚厚的颈部倍）并没有实质性变化的风险。

关于常规B超检查发现在20周的病人，否则谁似乎是在为生下一个21三体或三体18岁以下儿童低风险妊娠软指标的意义是不确定的，关注的是，这些存在标记可能会导致那些不必要的侵入性诊断程序。相反，一个正常的超声检查可提供虚假的保证病人的是对血清标志物或年龄的增加的风险。在头三个月里，非超声检查对鼻骨可视化一直伴随着一个唐氏综合征和其他非整倍体的风险增加。当与前三个月患者合并筛选，因为产妇年龄（平均年龄35岁）的风险增加，和21三体检测率估计为93％，至^5％（9）阳性检查率。鼻骨的评估已被纳入检查在一些中心的算法，但它应该由受过训练的ultrasonographers只。

在21三体超声结果：

结构异常：心脏缺损;囊性淋巴瘤，十二指肠闭锁，脑室扩大。

非病理结果，或”软指标”：厚厚的颈部倍（”6毫米）;发育不全或不存在鼻骨;脉络丛囊肿;回声心内的重点;肾肾盂扩张，肱骨短，短的股骨;回声肠，两个脐带船只的小指中节指骨发育不良，凉鞋，脚趾的差距（在大脚趾分离）

在12周增加，在患有唐氏综合征胎儿的三点七毫米测量胎儿颈项透明

其他第一孕期B超指标调查（如静脉导管的多普勒血流成像，胎儿三尖瓣返流，额叶异常的下颌骨）不是一般的常规检查实践^（10）算法的使用上颌骨和上颌骨角。对这些措施更广泛地使用的先决条件包括：在低风险人群评估，对孕龄和规范的具体病人的种族或族裔群体，是一个标准的方式来处理数据的使用，适当的培训，实施和质量评估程序。

摘要：

超声将继续发挥对胎儿的产前诊断和治疗这些新方法的发展发挥重要作用。早期产前诊断孕早期可提供更换或失踪酶辅助因子的体细胞基因置换，或由某些疾病的产前治疗的机会，干细胞的运输情况。安全可靠进入胎儿循环，是开创胎儿产前诊断和胎儿治疗的新时代。

参考文献

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发布时间: 19 October 2009